Diabetes mellitus:  Tipo 1.5 (DM1.5)  /  Diabetes mellitus:  Type 1.5 (DM1.5)

Stan  De  Loach, Ph.D.
Educador en Diabetes Certificado
México, Distrito Federal, México
 
 

Resumen
El 10 – 20% de los adultos que reciben el diagnóstico de DM2 en realidad tienen DM1.5 ó Diabetes Autoinmune Latente en Adultos.  Su incidencia será mayor a la de DM1.  DM1.5 es un tipo autoinmune de DM1, que no requiere de insulina al momento del diagnóstico y que manifiesta características genéticas, inmunológicas y metabólicas también encontradas en la DM1.  El diagnóstico diferencial correcto permite el tratamiento oportuno y adecuado.

Palabras clave
Diabetes mellitus, tipo 1.5; diagnóstico diferencial; insulinoterapia; marcadores genéticos; péptido C

Abreviaturas
Diabetes mellitus (DM); diabetes mellitus, tipo 1.5 (DM1.5); diabetes mellitus, tipo 1A (DM1); diabetes mellitus, tipo 2 (DM2); Diabetes Autoinmune Latente en Adultos (LADA) glucosa sanguínea (GS); hemoglobina glicada o glucosilada (A1c)
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...... Summary
About 10 – 20% of adults diagnosed with DM2 in reality have DM1.5 or Latent Autoimmune Diabetes of Adults, whose incidence is probably greater than that of DM1.  DM1.5 is an autoimmune type of DM1 that does not require insulin at diagnosis but presents genetic, immunologic, and metabolic characteristics also found in DM1.  A correct differential diagnosis permits timely and proper treatment.

Keywords
Diabetes mellitus, type 1.5; differential diagnosis; insulin therapy; genetic markers; C-peptide

Abbreviations
Diabetes mellitus (DM); diabetes mellitus, type 1.5 (DM1.5); diabetes mellitus, type 1A (DM1); diabetes mellitus, type 2 (DM2); Latent Autoimmune Diabetes of Adults (LADA); blood glucose (GS); glycated or glycosylated hemoglobin (A1c)
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Las personas adultas mayores de 25 años de edad que tienen diabetes mellitus (DM) y que inicialmente no requieren de insulina exógena para normalizar la glucemia reciben el diagnóstico de diabetes mellitus, tipo 2 (DM2).  Aproximadamente el 10 – 20% de estos adultos en realidad tienen diabetes mellitus, tipo 1.5 (DM1.5), ó Diabetes Autoinmune Latente en Adultos (Latent Autoimmune Diabetes of Adults ó LADA, por sus siglas en inglés).1  Por lo tanto, la incidencia de DM1.5 (la nomenclatura recomendada por la Organización Mundial de la Salud2) será mayor a la de diabetes mellitus, tipo 1 (DM1).3

Sin embargo, este tipo de DM, que no es precisamente DM1 ni DM2, aún no tiene clasificación oficial4, y actualmente se denomina por 5 términos diferentes:  Diabetes Autoinmune Latente en Adultos (LADA), forma agresiva de DM2, DM1 de lenta progresión, DM1 de aparición tardía, y DM1.5.  Una predisposición genética y un factor ambiental que la dispara son las supuestas causas de la DM1.5, la cual no tiene cura.

Como su nombre y clasificación recomendada lo indican, la DM1.5 es una forma de DM1, que es una condición autoinmunológica genética multifactorial.5  Se entiende que las personas con DM1.5 tienen un tipo autoinmune de DM1 que no requiere de insulina al momento del diagnóstico pero que manifiesta muchas características genéticas, inmunológicas y metabólicas también encontradas en la DM1 (niveles bajos de péptido C; autoanticuerpos contra la insulina, GAD e IA-2 ó alguna combinación de estos tres anticuerpos; y el desarrollo temprano de la necesidad de reemplazo fisiológico de insulina via la insulinoterapia).6

La DM1.5 conlleva un alto riesgo de progresión a dependencia sobre la insulina exógena inyectada; el 25 – 50% de las personas que no requieren de insulina exógena al momento del diagnóstico de DM llegarán a requerirla.3  Actualmente, ningún tratamiento o medicamento pone fin a la gradual progresión a la insulinopenia, la cual es típica de la DM1 y de la DM1.5.7

La DM1.5 no afecta a los niños, y se presenta por lo regular entre las personas de > 35 años de edad, aunque puede presentarse desde ~ 25 años de edad.  Porque las personas afectadas son adultos y porque les faltan los signos conocidos de DM1 (polidipsia, poliuria, pérdida de peso, cetosis), la mayoría recibe el diagnóstico erróneo de DM2.  Las personas que tienen DM1.5 pocas veces tienen antecedentes familiares de DM2, aunque puede haber influencia genética e incidencia familiar.  Un estudio indicó que durante los primeros 10 minutos de una carga endovenosa de glucosa, la respuesta insulínica de la primera fase de secreción de insulina fue 40% menos intensa (p = .008) en la prole de personas con DM1.5 que en la del grupo de control.8

El inicio de la DM1 es relativamente rápido; la DM1.5 y la DM2 tienen un inicio más lento, que se desarrolla durante meses o años.  Algunas personas que tienen DM1.5 no tienen sobrepeso corporal ni obesidad; otras tienen características del Síndrome Metabólico (altos niveles de triglicéridos, bajo nivel de HDL colesterol, hipertensión arterial, obesidad).  La DM2 puede originarse en un estilo de vida sedentario y un exceso de peso corporal, especialmente cuando este peso corporal excesivo se localiza en el abdomen, resultando en un cuerpo con forma de “manzana.”  Estos factores y características no se consideran causas del inicio de la DM1 ó la DM1.5. 

En las personas con DM1.5, la resistencia a la insulina que caracteriza a las personas que tienen prediabetes y DM2 generalmente está ausente; si está presente, es mínima y menos intensa que la encontrada en la DM2.  Por el contrario, las personas que tienen DM1.5 pueden mostrar sensibilidad elevada a la insulina. 

En las personas con DM1.5, está ausente la cetoacidosis común en las personas con DM1 al momento del diagnóstico, aunque se pueda presentar más tarde en la etapa insulinopénica cuando la mayoría de las células beta pancreáticas, las cuales producen la insulina y el péptido C, hayan dejado de ser funcionales.

Marcadores genéticos y otros:  Se cree que en la DM1.5 el sistema inmunológico de la persona afectada lentamente destruye las células beta pancreáticas.  No se puede distinguir la DM1.5 de la DM2 simplemente por los valores glucémicos o los síntomas.  Por tanto, se requiere investigar la presencia de indicadores autoinmunes (autoanticuerpos).  Estos marcadores son múltiples.

GAD:  La encima decarboxilasa de ácido glutámico (GAD) se encuentra en todas las células del cuerpo humano.  Es catalizador en la degradación de glutamato, un proceso en el ciclo de disposición de desechos (amoníaco) corporales.  La presencia en la sangre de autoanticuerpos contra GAD es marcador temprano del proceso que mediante la destrucción de las células que producen la insulina conduce a la DM1 y la DM1.5.3

Los anticuerpos contra GAD se emplean para diagnosticar la DM1 en las tempranas etapas de la condición y se usan en el diagnóstico diferencial entre la DM1.5 y la DM2; están presentes en las personas con DM1.5 pero no en las que tienen DM2.  Igualmente, los anticuerpos contra GAD contribuyen al diagnóstico diferencial de la DM gestacional y a la predicción de riesgo de DM1 entre los miembros de la familia de una persona con DM1.  Además, sirven como herramienta para monitorear la progresión clínica de la DM1.

Los autoanticuerpos contra GAD65 y GAD67 normalmente se encuentran en las personas adultas con DM1.5 y con más frecuencia que entre los niños y adolescentes con DM1.  Los adultos con DM1 tienden a manifestar autoanticuerpos contra GAD con más regularidad que los niños con la condición.

ICA:  Los autoanticuerpos contra los Islotes de Langerhans representan un grupo heterogéneo de autoanticuerpos contra antígenos relacionados con la DM, el cual incluye GAD, la proteína IA-2 y autoanticuerpos contra la insulina.  Como los autoanticuerpos contra GAD, los ICA permiten distinguir la DM1.5 de la DM2:  normalmente están presentes en las personas con DM1.5 pero no en las que tienen DM2.9

IA-2 y IA-2-A:  Estas proteínas, parecidas a la tirosina fosfatasa y asociadas con insulinoma, son los principales autoantígenos en la DM1; el 60 – 70% de personas con DM1 de recién diagnóstico demuestran autoanticuerpos contra el IA-2, aunque éstos desaparecen con el tiempo.  Frecuentemente están presentes en las personas con DM1.5.  Las personas con autoanticuerpos contra GAD y también contra IA-2 rápidamente desarrollan un déficit de insulina endógena que requiere de tratamiento insulínico.9

IAA:  Usualmente, los autoanticuerpos contra la insulina (IAA) están presentes en la persona con DM1.5.  Su presencia se utiliza para el diagnóstico temprano de DM1 y para monitorear su desarrollo clínico.  Se emplea para el diagnóstico diferencial entre la DM1.5 and la DM2, e igualmente para precisar la existencia de la DM gestacional y cuantificar el riesgo de DM1 entre los miembros de la familia de una persona con DM1.  Las personas con DM1.5 pueden tener estos autoanticuerpos; la persona con DM2 raras veces los manifiesta.

IgA:  La inmunoglobulina A, una proteína que ataca la infección, es anticuerpo.  Su presencia en las personas con DM1.5 es más frecuente que en la población sin DM.

HLA:  La persona que tiene DM1.5 y la que tiene DM1 comparten una susceptibilidad genética HLA (histocompatibilidad) similar.  Además de los antígenos HLA, los dos grupos de personas manifiestan autoanticuerpos contra los Islotes de Langerhans, baja secreción de insulina y un avance relativamente rápido hacia la insulinopenia.10   Los genes HLA asociados con la DM1 se encuentran en las personas con DM1.5, pero no en las personas con DM2.11

Péptido C:  Después del diagnóstico de DM1.5, los niveles de péptido C bajan progresivamente.  En cambio, debido a la sobreproducción de insulina, es más fácil que las personas con resistencia a la insulina, prediabetes ó DM2 sigan teniendo niveles elevados de péptido C.  Niveles al azar de péptido C >1 – 1.5 ng/mL (factor de conversión:  [Unidad Convencional] ng/mL x [Factor de Conversión] .333 = [Unidad Sistema Internacional] nmol/L)12,13,14 en una persona que ha tenido DM por más de 1 – 2 años pone en evidencia la presencia de DM2 (es decir, de función residual de las células beta pancreáticas).15, 16

Una prueba de sangre sirve para detectar la presencia de estos anticuerpos autoinmunológicos y para validar el diagnóstico de la DM1.5.  Es el número de diferentes autoanticuerpos, más bien que la presencia de un solo autoanticuerpo específico, que determina el riesgo de DM1.17  Las personas con DM1 y las que tienen DM1.5 normalmente poseen los mismos autoanticuerpos pancreáticos, especialmente los contra GAD65 y posiblemente GAD67.  Estos autoanticuerpos atacan las células beta pancreáticas y lógicamente no se encuentran en el sistema inmunológico de las personas con DM2. 

Los marcadores autoinmunológicos confirman el diagnóstico de DM1.5.  Los tres principales marcadores de actividad autoinmunológica en la DM1 y la DM1.5 son los autoanticuerpos anti-GAD, IA-2 e IAA.  Varias proteínas sirven como autoantígenos que provocan el ataque de los autoanticuerpos hacia las propias células beta pancreáticas.  Estas proteínas son:  la GAD65 y GAD67, islotes pancreáticos, atacados por los ICA, IA-2, y la insulina, afectada por los IAA.

Tratamiento:

No hay intervención terapéutica establecida para las personas con DM1.5.  Por la presencia de hiperglucemia, requieren de terapia para controlar los niveles de glucosa en sangre.  La meta terapéutica es permitir a la persona con DM1.5 lograr euglucemia y evitar las complicaciones diabéticas a largo plazo.15  El control glucémico es un factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular que está más pronunciada entre las personas con DM1.5 que entre las personas con DM2; esta relación podría ser asociada a una reducida prevalencia del Síndrome X observada entre las personas que tienen DM1.5.18

No existen datos clínicos que indiquen la superioridad de una terapia hipoglucemiante específica para las personas con DM1.5.  Para las personas con diagnóstico inicial equivocado o correcto de DM2, las opciones terapéuticas coinciden con los tratamientos de la hiperglucemia actualmente disponibles.  Así, la DM1.5 se trata mayormente como si fuera DM2.15

Durante un breve período después del diagnóstico, las personas con DM1.5 posiblemente puedan controlar la glucemia con algunos de los agentes antidiabéticos orales.  Pero tendrán que empezar a emplear la insulina exógena para el control metabólico más rápidamente que las personas con verdadera DM2.  Su pérdida de la capacidad de segregar la insulina endógena es de más rápida progresión que la de las personas que realmente tienen DM2.

En promedio, la insulina exógena inyectada es esencial para el 50% de las personas con DM1.5 dentro de los primeros 4 años después del diagnóstico.7, 19  De las personas que en realidad tienen DM2 (sin autoanticuerpos contra GAD), el 50% necesita de insulina exógena dentro de los primeros 10 años después del diagnóstico.1

Las personas que tienen anticuerpos contra GAD y también contra IA-2 requieren de insulinoterapia en menos de ~ 6 años después del diagnóstico.3  Alrededor del 80% de todas las personas que inicialmente reciben el diagnóstico de DM2 necesitan de insulina exógena dentro de los primeros 6 años después del diagnóstico. 

Para detener o demorar la destrucción de las células beta pancreáticas, algunos diabetólogos opinan que desde el diagnóstico de la DM1.5, es crítico iniciar la terapia con insulina, más bien que con las sulfonilureas u otros medicamentos antidiabéticos orales.16  No queda claro si la insulinoterapia adelantada es benéfica en cuanto a la protección y la supervivencia de las células beta pancreáticas que aún siguen funcionando al momento del diagnóstico.

La terapia empleada para intentar prevenir la progresión hacia la dependencia sobre la insulina exógena podría incluir la insulinoterapia, la inmunoterapia o algunos de los agentes antidiabéticos orales.3

La inmunoterapia se refiere a la terapia de enfermedades causadas por el sistema inmunitario.  Esta terapia consiste en la administración de sustancias tales como anticuerpos monoclonales, factores de crecimiento y vacunas, generalmente a través de un suero, con fines curativos o para conservar las células beta pancreáticas.  El uso de esta terapia en personas con DM1.5 todavía es experimental. 

Los agentes antidiabéticos orales diseñados para aumentar la sensibilidad corporal a la insulina en el tratamiento de la DM2 (las glitazonas o tiazolidinedionas), como la rosiglitazona [Avandia®] y la pioglitazona [Actos®], no ejercen efecto en las personas con DM1.5 porque su sensibilidad a la insulina es relativamente normal o está elevada.  Al diagnóstico, sin embargo, la persona con DM1.5 puede mostrar una respuesta favorable a otras clases de medicamentos usados para tratar la prediabetes y la DM2. 

No se ha confirmado la utilidad de metformina en el control glucémico de personas con DM1.5.  El uso de metformina aumenta el riesgo de acidosis láctica en la presencia de la hiperglucemia que todos tipos de DM acarrean.  Es posible que su uso en personas con DM1.5 sea contradindicado por el riesgo teórico de trastornos metabólicos severos (cetoacidosis, acidosis láctica20, 21) en los individuos con DM1.5 que avanzan a la insulinopenia mientras que estén tomando metformina y/o las sulfonilureas.3, 9

La eficacidad de las sulfonilureas en el tratamiento de la DM1.5 no ha sido comprobada formalmente, aunque poco después del diagnóstico de DM, estas drogas pueden manifestarse efectivas porque estimulan la producción de insulina endógena y porque las personas con DM1.5 son relativamente sensibles a la insulina presente en el cuerpo.  No obstante, las sulfonilureas no frenan y tal vez aceleran la progresión hacia la dependencia sobre la insulina exógena en las personas con DM1.5.3

El régimen de tratamiento inicial recomendado22 para la DM2 (es decir, reducción de alimentos con alto contenido de carbohidrato, aumento de actividad física y reducción de peso corporal si es excesivo) no mantiene los niveles de glucosa en sangre (GS) de las personas con DM1.5 en el rango normal (71 – 99 mg/dL).  Cuando con este régimen, recomendado para el tratamiento de la DM2, la persona con DM1.5 no alcanza la euglucemia, normalmente se agregan a este régimen uno ó más agentes antidiabéticos orales.  Pero éstos tampoco detienen la subida gradual de los niveles de GS causada por la pérdida progresiva de funcionalidad de las células beta pancreáticas.

Por eso, el diagnóstico correcto del tipo de DM presentada es importante, para que el tratamiento indicado permita el mantenimiento de la función de las células beta lo más posible.  Aunque inicialmente la DM1.5 parece responder a los tratamientos utilizados para la DM2 (mejoras del estilo de vida y algunos agentes antidiabéticos orales), estas medidas no lentifican ni detienen la destrucción progresiva de las células beta pancreáticas.  En breve tiempo post diagnóstico, las personas con DM1.5 necesitan inyecciones de insulina exógena para poder alcanzar la normoglucemia.

Así, el diagnóstico correcto de la DM1.5 es esencial porque la terapia seleccionada puede influir en la velocidad del desarrollo de la dependencia sobre la insulina exógena.  Por eso, la óptima terapia intenta proteger cualquier secreción residual de insulina endógena, cuantificada por la secreción de péptido C.11  Porque la vida media de la insulina humana endógena en plasma es de 5.2 ± .7 minutos y la del péptido C es de 20 – 30 minutos,12 la cantidad plasmática de éste siempre será aproximadamente 4 – 5 veces más que la de la insulina endógena producida.13, 23

La opción terapéutica razonable para tratar la DM1.5 parece consistir en la introducción oportuna de insulinoterapia y en evitar el uso de metformina y otros antidiabéticos orales.3, 24

Pronóstico

A largo plazo, las complicaciones diabéticas causadas por la hiperglucemia crónica y frecuentes en la DM1, DM1.5 y DM2 malcontroladas incluyen un riesgo aumentado de neuropatía diabética, retinopatía diabética, ceguera, infecciones crónicas de heridas, amputación, falla renal, problemas cardiovasculares, gastroparesis, dificultades sexuales y urológicas, capsulitis adhesiva (“hombro congelado”), trastornos bucales y periodontales y complicaciones durante el embarazo.  La presencia de hiperglucemia crónica presenta mayor riesgo de las complicaciones cardiovasculares diabéticas para la persona con DM1.5, a comparación con las personas que tienen DM2.18  Más que la DM2, la DM1 y la DM1.5 conllevan riesgo de que la hiperglucemia ocasione la cetoacidosis diabética. 

Las complicaciones diabéticas a largo plazo de la DM1.5 y la DM1 son las mismas.  El riesgo de estas complicaciones está directamente relacionado con la calidad del manejo o control de los niveles de GS.  Mientras más alta y crónica la hiperglucemia, más grande es la probabilidad de complicaciones diabéticas a largo plazo.25  Aunque diferentes asociaciones internacionales organizadas alrededor de la DM y su tratamiento recomiendan una hemoglobina glucosilada (A1c) de £ 6.5% – 7%, como indicador de adecuado control glucémico 26,27, las personas con DM tal vez experimentarían menos complicaciones diabéticas a largo plazo si mantuvieran la A1c en £ 5.5%.25, 28, 29
 

Referencias bibliográficas

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